早在2009年，科學(xué)家們就發(fā)現(xiàn)雷帕霉素（Rapamycin）可以延長(zhǎng)雌性小鼠的壽命約15%，雄性小鼠壽命約10%，但是其間也發(fā)現(xiàn)了不少有關(guān)這個(gè)“長(zhǎng)壽藥”的不良反應(yīng)，到底雷帕霉素在機(jī)體中的作用機(jī)理是什么呢?
近期來(lái)自麻省理工，生物醫(yī)學(xué)研究院等處的研究人員指出了雷帕霉素的雙重作用——延長(zhǎng)壽命和引發(fā)不良代謝反應(yīng)，這對(duì)于進(jìn)一步了解這一重要藥物的作用機(jī)理具有重要意義。
一種化合物，多種作用
雷帕霉素作用廣泛，比如zui初雷帕霉素實(shí)時(shí)被研究作為低毒性抗真菌藥物的，1989年開(kāi)始把RAPA作為治療器官移植的排斥反應(yīng)的新藥進(jìn)行試用。在大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)雷帕霉素是一種安全有效的新型免疫移植劑后，2000年以來(lái)已進(jìn)行大量臨床觀(guān)察，試驗(yàn)采用雷帕霉素聯(lián)合MMF或Aza及類(lèi)固醇與CsA、FK506等做藥效對(duì)比，或者是雷帕霉素聯(lián)合CsA或FK506等藥物以探討聯(lián)合用藥的療效。 2010年美國(guó)德克薩斯州大學(xué)的一項(xiàng)研究還顯示，雷帕霉素可用于治療阿爾茨海默癥，該藥物成分也存在于復(fù)活島土壤中細(xì)菌的分泌物。
目前已有一些理論，解釋接受雷帕霉素治療的病患為什么更容易患上葡萄糖耐受性的并發(fā)癥，通過(guò)雷帕霉素治療慢性病，會(huì)損傷小鼠葡萄糖代謝，以及小鼠中的胰島素功能，在這篇文章中，研究人員證明雷帕霉素能干擾小鼠中mTOR2的作用，而 mTOR2正是胰島素介導(dǎo)的肝臟葡萄糖代謝抑制的必要成分。
而且，研究人員也證明單獨(dú)減少mTOR1信號(hào)通過(guò)，就能延長(zhǎng)生命，而不會(huì)引起上述的副作用，他們利用一個(gè)mTOR1活性降低的小鼠作為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)其生命周期延長(zhǎng)了14%，但是正常的葡萄糖代謝和胰島素敏感性并未受到影響。
“除了研發(fā)具有特異性更強(qiáng)的mTORC1抑制劑，我們對(duì)于mTORC1抑制劑首先如何延長(zhǎng)壽命也十分感興趣”Baur說(shuō)，“我們目前正在尋找mTORC1和其它影響壽命的信號(hào)途徑之間的關(guān)聯(lián)，以及其對(duì)自由基的產(chǎn)生，蛋白質(zhì)量控制等方面的影響。”
雷帕霉素真的可以作為長(zhǎng)壽藥嗎?
人類(lèi)對(duì)于長(zhǎng)壽的追求從未停止過(guò)腳步，中國(guó)歷*秦始皇、漢武帝等強(qiáng)大的帝王，也不能免俗地求仙、服丹，以求長(zhǎng)生。因此雷帕霉素自發(fā)現(xiàn)其對(duì)于抗衰老和疾病治療相關(guān)的作用之后，就成為了研究熱點(diǎn)。
這篇文章的研究人員發(fā)現(xiàn)雷帕霉素不但抑制了mTORC1蛋白激酶以產(chǎn)生其延長(zhǎng)生命的效應(yīng)，而且還破壞了mTORC2相關(guān)復(fù)合物。mMTORC2的抑制產(chǎn)生了在先前研究中所觀(guān)察到的糖尿病樣的癥狀，而MTORC1則獨(dú)立地與壽命的增加有關(guān)。
同期Science雜志刊出了一篇由Katherine Hughes和Brian Kennedy撰寫(xiě)的《觀(guān)點(diǎn)欄目》文章更為詳細(xì)地解釋了這些發(fā)現(xiàn)并提出，只需適量的mTORC1抑制劑——或者也許是mTORC1 與 mTORC2活性之間的一種微妙的平衡——就能開(kāi)啟雷帕霉素延長(zhǎng)壽命的效應(yīng)。
那么雷帕霉素真的可以作為長(zhǎng)壽藥嗎，還有哪些藥也具有此類(lèi)功效呢。今年3月《環(huán)球科學(xué)》雜志刊登了題為“長(zhǎng)壽藥物 夢(mèng)想成真?”的文章，美國(guó)波士頓的科學(xué)作家戴維•斯蒂普在文中指出，“一系列研究已經(jīng)表明，利用藥物，干擾人體內(nèi)一種沿承十億年的古老機(jī)制，人類(lèi)的zui大壽限可延長(zhǎng)5-10年，阻止眾多老年病的發(fā)生。”
他這里指的就是雷帕霉素，其中涉及的TOR蛋白是當(dāng)今老年醫(yī)學(xué)和藥學(xué)的重點(diǎn)關(guān)注對(duì)象—— 因?yàn)樵絹?lái)越多的動(dòng)物及臨床實(shí)驗(yàn)表明，抑制哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的TOR蛋白（即mTOR）的活性，能降低多數(shù)老年相關(guān)疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，比如癌癥、阿爾茨海默病、帕金森病、心肌退行性病變、Ⅱ型糖尿病、骨質(zhì)疏松、黃斑變性等。
美國(guó)杰克遜實(shí)驗(yàn)室的老年醫(yī)學(xué)專(zhuān)家Kevin Flurkey表示，在今天乃至今后10年，TOR蛋白可能都是科學(xué)家zui大的希望所在。
除此之外，還有二甲雙胍（metformin），這種藥物zui常用的用途是治療糖尿病——數(shù)百萬(wàn)人長(zhǎng)期服用，以降低血糖水平。雖然具體機(jī)制尚不清楚，但它確實(shí)能阻斷TOR信號(hào)通路，激活另一個(gè)與衰老相關(guān)的酶AMPK（能量限制也可以激活該酶），促進(jìn)細(xì)胞的應(yīng)激反應(yīng)。
在小鼠實(shí)驗(yàn)中，科學(xué)家還發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍在基因層面上的作用，類(lèi)似于能量限制的效果，而且一些證據(jù)表明，這種藥物也許能提高嚙齒類(lèi)動(dòng)物的zui大壽限。要知道二甲雙胍在人類(lèi)中是否也有類(lèi)似于能量限制的效果，可能還得等待幾年。現(xiàn)在，科學(xué)家正在做嚴(yán)格的小鼠實(shí)驗(yàn)，看它是否真能延長(zhǎng)壽命。如果能達(dá)到雷帕霉素在小鼠中的效果，那么人的平均壽命將延長(zhǎng)5～10年，這是一個(gè)巨大的進(jìn)步。
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